Den DFB-Pokal, an dem die Zebras mit einer Ausnahme 1987/88 seit 1963 immer teilnahmen, konnte der MSV Duisburg nie gewinnen, obwohl er viermal ins Endspiel einzog. Damit ist er der Verein, der am häufigsten im Endspiel stand, ohne einen dabei einen Titelgewinn verbuchen zu können.[16]
Das erste Endspiel erreichten die Zebras 1966, wo sie in Frankfurt am Main auf den FC Bayern München trafen. Auf dem Weg nach Frankfurt hatte der MSV immer Heimrecht und konnte im eigenen Stadion den VfB Stuttgart (2:0), den FC Schalke 04 (6:0), den Karlsruher SC (1:0) und den 1. FC Kaiserslautern (4:3) schlagen. Im Endspiel selbst ging der MSV nach 28 Minuten durch Rüdiger Mielke mit 1:0 in Führung, den Doppelschlag der Münchener konnte Hartmut Heidemann noch per Foulelfmeter ausgleichen, ehe die Bayern kurz vor Schluss mit zwei weiteren Toren das Endspiel mit 4:2 für sich entscheiden konnten.
Am 21. Juni 1975 absolvierten die Zebras ihr zweites Endspiel, diesmal gegen Eintracht Frankfurt. Der MSV war ein gleichwertiger Gegner, doch die Mannen um Trainer Willibert Kremer versäumten es, aus ihren vielen Chancen ein Tor zu erzielen, so reichte den Frankfurtern ein 1:0 zum Pokalerfolg; das goldene Tor schoss Karl-Heinz Körbel in der 57. Minute. Auf dem Weg zum Pokalfinale in Hannover besiegte der MSV u.a. den 1. FC Nürnberg (3:0), den FC Bayern München (3:2), Werder Bremen (2:0) und Borussia Dortmund (2:1).
Zum dritten Mal standen die Zebras 1998 in einem Pokalfinale. Bis dorthin war es eine schwere Angelegenheit für die Meidericher, den Einzug ins Finale perfekt zu machen. Die Stationen waren Essen (2:1), Bochum (1:0), Frankfurt (1:0), Jena (2:1) und Trier. Dort wurde die Eintracht in einem dramatischen Halbfinale mit 11:10 nach Elfmeterschießen geschlagen, erst Torwart Thomas Gill konnte den entscheidenden Elfmeter verwandeln. Im Vorfeld des Männerfinales besiegte im Frauenfinale der FCR Duisburg den FSV Frankfurt mit 6:2, der MSV wollte dem Vorbild der Frauen folgen und auch sein Finale gewinnen. Es sah lange Zeit gut aus, die Zebras führten schon früh durch ein Tor von Bachirou Salou mit 1:0, doch eine Minute vor Schluss erzielte Mario Basler das 2:1 für die Münchener Bayern.
Die vierte Teilnahme am DFB-Pokal-Finale gelang den Duisburgern in der Saison 2010/11. Nach Siegen beim VfB Lübeck (2:0), beim Halleschen FC (3:0), beim 1. FC Köln (2:1), sowie zuhause gegen den 1. FC Kaiserslautern (2:0) und Energie Cottbus (2:1) standen sie als erster Finalteilnehmer im DFB-Pokalfinale 2010/2011 fest. Im Finale unterlag man dem FC Schalke 04 mit 0:5 und musste damit zugleich die höchste Endspielniederlage in der Geschichte des DFB-Pokals hinnehmen. Ebenso deutlich musste sich lediglich der 1. FC Kaiserslautern im Pokalendspiel 1972 geschlagen geben.
Zweimal schafften es die Zebras ins Halbfinale. 1978 scheiterten sie an Fortuna Düsseldorf und 1991 am 1. FC Köln. Bereits neunmal schieden die Meidericher in der ersten Pokalrunde aus. Die höchsten Siege gelangen gegen den TuS Rosenberg (11:1, 1977/78), Wacker 04 Berlin (9:0, 1980/81) und den MTV Fürth (10:2, 1975/76). Die höchsten Niederlagen waren 1969 ein 1:6 gegen den 1. FC Köln, 1982 0:5 gegen den Hamburger SV, im Achtelfinale 2009 eine 0:5-Niederlage beim FC Augsburg, sowie 2011 ebenfalls 0:5 gegen den FC Schalke 04 im Finale.
1. Hauptrunde 13.08.2010 Lübeck - MSV 0:2
2. Hauptrunde 27.10.2010 Hallescher FC - MSV 0:3
Achtelfinale 22.12.2010 1.FC Köln - MSV 1:2
Viertelfinale 26.01.2011 MSV Duisburg - Kaiserslautern 2:0
Halbfinale 01.03.2011 MSV Duisburg - Cottbus 2:1
Finale 21.05.2011 MSV Duisburg - Schalke 04 0:5